Vardenafil hydrochloride hydrate, BAY-38-9456, Vivanza, Levitra, -Drug Synthesis Database

【结构式】

【药物名称】Vardenafil hydrochloride hydrate, BAY-38-9456, Vivanza, Levitra

【化学名称】2-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)phenyl]-5-methyl-7-propylimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one hydrochloride trihydrate

【CA登记号】224785-91-5 (anhydrous), 224789-15-5 (diHCl), 224785-90-4 (free base, anhydrous)

【分子式】C₂₃H₃₉ClN₆O₇S；C₂₃H₃₂N₆O₇S.HCl.3H₂O;C₂₃H₃₂N₆O₇S.HCl

【分子量】579.12028；482.98

【开发单位】Bayer (Originator), GlaxoSmithKline (Comarketer)

【药理作用】RENAL-UROLOGIC DRUGS, Treatment of Erectile Dysfunction, Treatment of Male Sexual Dysfunction, Phosphodiesterase V (PDE5A) Inhibitors

合成路线1 合成路线2 合成路线3 合成路线4 合成路线5 合成路线6 合成路线7 合成路线8 合成路线9

合成路线1

Cyclization of 2-ethoxybenzamidine (I) with 2-butyramidopropionic acid (II) and ethoxalyl chloride (III) by means of DMAP in refluxing pyridine gives 2-(2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one (IV), which is sulfonated with chlorosulfonic acid to provide the sulfonyl chloride (V). Finally, this compound is condensed with 1-ethylpiperazine (VI) in dichloromethane.

参考文献中间体

【1】 Niewohner, U.; Bischoff, E.; Es-Sayed, M.; Schenke, T.; Schmidt, G.; Lampe, T.; Haning, H.; Imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ones, a new class of potent PDE 5 inhibitors. Bioorg Med Chem Lett 2002, 12, 6, 865.
【2】 Castaner, J.; Martin, L.; Rabasseda, X.; Sorbera, L.A.; Vardenafil. Drugs Fut 2001, 26, 2, 141.
【3】 Perzborn, E.; Keldenich, J.; Schlemmer, K.-H.; Haning, H.; Serno, P.; Bischoff, E.; El-Sayed, M.; Niewöhner, U.; Nowakowski, M.; Schenke, T.; Dembowsky, K. (Bayer AG); 2-Phenyl substd. imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors. DE 19750085; DE 19812462; EP 1049695; WO 9924433 .

中间体序号	中间体编号	品名	CAS号	分子式	供应商	用于合成
(I)	44352	2-ethoxybenzenecarboximidamide	53623-81-7	C₉H₁₂N₂O	详情	详情
(II)	44353	N-butyrylalanine		C₇H₁₃NO₃	详情	详情
(III)	11043	Ethyl 2-chloro-2-oxoacetate; Ethyl oxalyl chloride	4755-77-5	C₄H₅ClO₃	详情	详情
(IV)	44354	2-(2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-propylimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one		C₁₇H₂₀N₄O₂	详情	详情
(V)	44355	4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzenesulfonyl chloride		C₁₇H₁₉ClN₄O₄S	详情	详情
(VI)	14213	N-Ethylpiperazine; 1-Ethylpiperazine	5308-25-8	C₆H₁₄N₂	详情	详情

合成路线2

参考文献中间体

【1】 Pleiss U. 2003. Synthesis of [3H] vardenaffi，levitra, using a new labeling technique. J Label Comp Radiopharm, 46 (13): 1241～1247

中间体序号	中间体编号	品名	CAS号	分子式	供应商	用于合成
(I)	66919	4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzenesulfonic acid		C₁₇H₂₀N₄O₅S	详情	详情
(II)	20674	N-Acetyl piperazine; 1-(1-piperazinyl)-1-ethanone	13889-98-0	C₆H₁₂N₂O	详情	详情
(III)	66920	2-(5-((4-acetylpiperazin-1-yl)sulfonyl)-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-propylimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one		C₂₃H₃₀N₆O₅S	详情	详情
(V)	44355	4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzenesulfonyl chloride		C₁₇H₁₉ClN₄O₄S	详情	详情

合成路线3

参考文献中间体

【1】 Seidel D. Brehmer P, Schoof Y. et al. 2003. Synthesis of ¹⁴C-labelled vardenafil hydrochloride and metabolites. J Label Camp Radiopharm, 46 (11): 1019～1032

中间体序号	中间体编号	品名	CAS号	分子式	供应商	用于合成
(XI)	66929	4-((4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)phenyl)sulfonyl)-1-ethylpiperazine 1-oxide hydrochloride		C₂₃H₃₂N₆O₅S.HCl	详情	详情
(I)	66921	2-iodophenol	30587-23-6	C₆H₅IO	详情	详情
(II)	66922	2-hydroxybenzonitrile		C₇H₅NO	详情	详情
(III)	66923	2-ethoxybenzonitrile		C₉H₉NO	详情	详情
(IV)	66924	2-ethoxybenzimidamide hydrochloride		C₉H₁₃ClN₂O	详情	详情
(VI)	66925	(Z)-3-butyramido-1-ethoxy-1-oxobut-2-en-2-yl ethyl oxalate		C₁₄H₂₁NO₇	详情	详情
(VII)	66926	(Z)-N-(1-(3-(2-ethoxyphenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-6(1H)-ylidene)ethyl)butyramide		¹⁴CC₁₆H₂₂N₄O₃	详情	详情
(VIII)	66927	2-(2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-propylimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one		C₁₇H₂₀N₄O₂	详情	详情
(IX)	66928	4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzenesulfonyl chloride		C₁₇H₁₉ClN₄O₄S	详情	详情

合成路线4

参考文献中间体

【1】 Seidel D. Brehmer P, Schoof Y. et al. 2003. Synthesis of ¹⁴C-labelled vardenafil hydrochloride and metabolites. J Label Camp Radiopharm, 46 (11): 1019～1032

中间体序号	中间体编号	品名	分子式	供应商	用于合成
(I)	66927	2-(2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-propylimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one	C₁₇H₂₀N₄O₂	详情	详情
(II)	66928	4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzenesulfonyl chloride	C₁₇H₁₉ClN₄O₄S	详情	详情
(III)	66930	4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzenesulfonic acid	C₁₇H₂₀N₄O₅S	详情	详情
(IV)	66931	4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzenesulfonamide	C₁₇H₂₁N₅O₄S	详情	详情
(V)	66932	2-(2-ethoxy-5-(piperazin-1-ylsulfonyl)phenyl)-5-methyl-7-propylimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one	C₂₁H₂₈N₆O₄S	详情	详情
(VI)	66933	4-ethoxy-N-(2-(ethylamino)ethyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzenesulfonamide	C₂₁H₃₀N₆O₄S	详情	详情
(VII)	66934	N-(2-aminoethyl)-4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzenesulfonamide	C₁₉H₂₆N₆O₄S	详情	详情

合成路线5

参考文献中间体

【1】 Charles I, Latham DWA, Hartley D. et aL. 1980. J Chem Soc, Perkin-Trans l, 1980: 1139～1140

中间体序号	中间体编号	品名	CAS号	分子式	供应商	用于合成

合成路线6

参考文献中间体

【1】 Heim-Riether A. Healy J. 2005. A novel method for the synthesis of imdazo[5,l-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ones. J Org Chem, 70 (18): 7331- 7337

中间体序号	中间体编号	品名	CAS号	分子式	供应商	用于合成
(II)	66936	ethyl 1-amino-4-methyl-1H-imidazole-5-carboxylate		C₇H₁₁N₃O₂	详情	详情
(IV)	66939	2-(2-ethoxyphenyl)-5-methylimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one		C₁₄H₁₄N₄O₂	详情	详情
(I)	66935	ethyl 4-methyl-1H-imidazole-5-carboxylate	51605-32-4	C₇H₁₀N₂O₂	详情	详情
(III)	66938	ethyl 1-(2-ethoxybenzamido)-5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylate		C₁₆H₁₉N₃O₄	详情	详情
(V)	66940	4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzene-1-sulfonyl chloride		C₁₄H₁₃ClN₄O₄S	详情	详情
(VII)	66937	ethyl 1-amino-5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylate		C₇H₁₁N₃O₂	详情	详情

合成路线7

参考文献中间体

【1】 Heim-Riether A, Healy J. 2005. A novel method for the synthesis of imidazo[5,1-f][1,2,4 ]triazin-4(3H) -ones. J Org Chem, 70 (18): 7331～7337

中间体序号	中间体编号	品名	分子式	供应商	用于合成
(I)	66941	4-methyl-2-propyl-1H-imidazole-5-carboxamide	C₈H₁₃N₃O	详情	详情
(II)	66942	1-amino-4-methyl-2-propyl-1H-imidazole-5-carboxamide	C₈H₁₄N₅O	详情	详情
(III)	66943	1-(2-ethoxybenzamido)-4-methyl-2-propyl-1H-imidazole-5-carboxamide	C₁₇H₂₂N₅O₃	详情	详情
(IV)	44354	2-(2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-propylimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one	C₁₇H₂₀N₄O₂	详情	详情

合成路线8

参考文献中间体

【1】 Chen L. Ma YH. Xie F. et al. 2006. The synthesis of a phosphodiesterase (V) inhibitor varderiafil. 化学世界，28 (5), 287～289

中间体序号	中间体编号	品名	CAS号	分子式	供应商	用于合成
(I)	31032	alanine	302-72-7	C₃H₇NO₂	详情	详情
(II)	44353	N-butyrylalanine		C₇H₁₃NO₃	详情	详情
(III)	66944	ethyl 3-butyramido-2-oxobutanoate		C₁₀H₁₇NO₄	详情	详情
(IV)	66945	2-ethoxybenzonitrile	6609-57-0	C₉H₉NO	详情	详情
(V)	44352	2-ethoxybenzenecarboximidamide	53623-81-7	C₉H₁₂N₂O	详情	详情
(VI)	66946	N-(1-(3-(2-ethoxyphenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-6-yl)ethyl)butyramide		C₁₇H₂₂N₄O₃	详情	详情
(VII)	66947	2-(2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-propylimidazo[1,5-b]pyridazin-4(1H)-one		C₁₈H₂₁N₃O₂	详情	详情
(VIII)	66948	4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-1,4-dihydroimidazo[1,5-b]pyridazin-2-yl)benzenesulfonic acid		C₁₈H₂₁N₃O₅S	详情	详情
(IX)	66949	4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-1,4-dihydroimidazo[1,5-b]pyridazin-2-yl)benzene-1-sulfonyl chloride		C₁₈H₂₀ClN₃O₄S	详情	详情

合成路线9

参考文献中间体

【1】 Nowakowski M, Gehring R. Heilmann W, et aL. 2002. Preparation 0f 2-(sulfonamidophenyl) imiduotriazinones．DE 10063108

中间体序号	中间体编号	品名	CAS号	分子式	供应商	用于合成
(I)	66948	4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-1,4-dihydroimidazo[1,5-b]pyridazin-2-yl)benzenesulfonic acid		C₁₈H₂₁N₃O₅S	详情	详情
(II)	66949	4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-1,4-dihydroimidazo[1,5-b]pyridazin-2-yl)benzene-1-sulfonyl chloride		C₁₈H₂₀ClN₃O₄S	详情	详情

Extended Information

Drug NewChemical Entity Original Patent(1)