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【结 构 式】

【药物名称】Captopril, SQ-14225, Captril, Cesplon, Tensiomin, Capoten

【化学名称】1-[(2S)-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl]-L-proline
　　　　　　N-[(2S)-3-Mercapto-2-methylpropionyl]-L-proline

【CA登记号】62571-86-2

【 分 子 式 】C9H15NO3S

【 分 子 量 】217.2888

【开发单位】Bristol-Myers Squibb (Originator), Sankyo (Not Determined), Egis (Licensee), Esteve (Licensee)

【药理作用】CARDIOVASCULAR DRUGS, Diabetic Nephropathy, Agents for, Diabetic Retinopathy, Agents for, ENDOCRINE DRUGS, Heart Failure Therapy, Hypertension, Treatment of, Treatment of Diabetic Complications, Angiotensin-I Converting Enzyme (ACE) Inhibitors

合成路线1合成路线2合成路线3合成路线4合成路线5合成路线6合成路线7合成路线8合成路线9合成路线10合成路线11合成路线12合成路线13合成路线14合成路线15合成路线16合成路线17合成路线18合成路线19

合成路线1

　

参考文献 中间体
【2】 刘仁涌，李慧琴，刘春庆，等.卡托普利合成方法的改进.沈阳药科大学学报，1997,14:262.
【1】 Nam DH,Lee CS,Ryu DDY.An improved synthesis of captopril.J Pharm Sci,1984,73:1843.
中间体序号 中间体编号 品名 CAS号 分子式 供应商 用于合成
(I) 33552 (2S)-1-[(2S)-3-(acetylsulfanyl)-2-methylpropanoyl]-2-pyrrolidinecarboxylic acid 65167-28-4 C11H17NO4S 详情 详情
(II) 69581 3-Chloro-2-methylpropionicacid;b-Chloroisobutyric acid;3-chloro-2-methylpropanoic acid 16674-04-7 C4H7ClO2 详情 详情
(III) 69582 3-chloro-2-methylpropanoyl chloride C4H6Cl2O 详情 详情
(IV) 16731 L-proline 147-85-3 C5H9NO2 详情 详情
(V) 69583 (S)-1-((S)-3-chloro-2-methylpropanoyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid C9H14ClNO3 详情 详情

合成路线2

　

参考文献 中间体
【1】 Shimazaki M,Hasegawa J,Kan K.Synthesis of captopril starting from potically active β-hydroxy acid.Chem Pharm Bull,1982,30:3139.
中间体序号 中间体编号 品名 CAS号 分子式 供应商 用于合成
(I) 69584 R-b-Hydroxyisobutyric acid;D-b-Hydroxyisobutyric acid;D-(-)-3-Hydroxyisobutyric acid;(R)-3-Hydroxyisobutyric acid;(R)-3-Hydroxy-2-methylpropionic acid;(R)-3-hydroxy-2-methylpropanoic acid 1910-47-0 C4H8O3 详情 详情
(II) 69585 (R)-3-chloro-2-methylpropanoyl chloride C4H6Cl2O 详情 详情
(III) 16731 L-proline 147-85-3 C5H9NO2 详情 详情
(IV) 69583 (S)-1-((S)-3-chloro-2-methylpropanoyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid C9H14ClNO3 详情 详情

合成路线3

　

参考文献 中间体
【1】 Shimazaki M,Hasegawa J,Kan K.Synthesis of captopril starting from potically active β-hydroxy acid.Chem Pharm Bull,1982,30:3139.
中间体序号 中间体编号 品名 CAS号 分子式 供应商 用于合成
(I) 69585 (R)-3-chloro-2-methylpropanoyl chloride C4H6Cl2O 详情 详情
(II) 69586 (R)-3-chloro-2-methylpropanoic acid C4H7ClO2 详情 详情
(III) 69587 (R)-3-mercapto-2-methylpropanoic acid C4H8O2S 详情 详情
(IV) 28853 (2R)-3-(acetylsulfanyl)-2-methylpropionic acid;(R)-3-(acetylthio)-2-methylpropanoic acid 74431-52-0 C6H10O3S 详情 详情
(V) 16731 L-proline 147-85-3 C5H9NO2 详情 详情

合成路线4

　

参考文献 中间体
【1】 Ondetti MA,Cushman DW.Prolinderivative und verwandte verbindungen,verfahren zuihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel:DE,Patent 2,703,828,1977.
中间体序号 中间体编号 品名 CAS号 分子式 供应商 用于合成
(I) 69583 (S)-1-((S)-3-chloro-2-methylpropanoyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid C9H14ClNO3 详情 详情
(II) 69588 (S)-1-((S)-3-(benzoylthio)-2-methylpropanoyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid C16H19NO4S 详情 详情

合成路线5

　

参考文献 中间体
【1】 Rudio Zurita P.N-[(2S)(-)-3-Mercapto-2-methylpropanoyl]-L-proline:ES,Patent 493,743,1980.
【2】 Kim DK.Process for the preparation of pyrrolidine derivatives:DE,Patent 3,526,023,1986.
中间体序号 中间体编号 品名 CAS号 分子式 供应商 用于合成
(III) 69590 (S)-trimethylsilyl pyrrolidine-2-carboxylate C8H17NO2Si 详情 详情
(I) 28853 (2R)-3-(acetylsulfanyl)-2-methylpropionic acid;(R)-3-(acetylthio)-2-methylpropanoic acid 74431-52-0 C6H10O3S 详情 详情
(II) 69589 (S)-3-(acetylthio)-2-methylpropanoic acid C11H18O4S 详情 详情
(IV) 69591 (S)-trimethylsilyl 1-((S)-3-(acetylthio)-2-methylpropanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate C14H25NO4SSi 详情 详情

合成路线6

　

参考文献 中间体
【1】 Kim DK.N-(b-mercapto-iso-butyryl)proline,derivatives and a process for their preparation:DE,Patent 3,538,747,1986.
中间体序号 中间体编号 品名 CAS号 分子式 供应商 用于合成
(I) 69583 (S)-1-((S)-3-chloro-2-methylpropanoyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid C9H14ClNO3 详情 详情
(II) 69592 (S)-1-((S)-3-((ethoxycarbonothioyl)thio)-2-methylpropanoyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid C12H19NO4S2 详情 详情
(III) 14754 ethylenediamine;1,2-Diaminoethane;ethane-1,2-diamine；1,2-Ethanediamine 107-15-3 C2H8N2 详情 详情

合成路线7

　

参考文献 中间体
【1】 Zepp CM.Method for preparation captopril and its analogues:WO,Patent 9,002,732,1990.
中间体序号 中间体编号 品名 CAS号 分子式 供应商 用于合成
(I) 33550 2-methylacrylic acid 79-41-4 C4H6O2 详情 详情
(II) 11376 Pyrrolidine 123-75-1 C4H9N 详情 详情
(III) 16731 L-proline 147-85-3 C5H9NO2 详情 详情
(IV) 69593 (S)-1-((S)-2-methyl-3-((pyrrolidine-1-carbonothioyl)thio)propanoyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid C14H22N2O3S2 详情 详情

合成路线8

　

参考文献 中间体
【1】 Onedetti MA.Pyrrolo or pyrido[2,1-c][1,4] thiazines or thizapines:US,Patent 2,225,495,1980.
【2】 Snatzke G,Decorte E,Kovac T,et al.Attempted diastereoselective preparation chiroptical properties of (2S)-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxo-propyl)-L-proline(captopril) and some congeners.Croat Chem Acta,1989,62:325.
【3】 Evers MC.Captopril preparation by cyclisation and dehydration of N-2(S)-3-hydroxy 2-methyl-propionyl-S-thioproline and reaction of product with an aq or alcoholic base:NL,Patent 8,303,983,1985.
中间体序号 中间体编号 品名 CAS号 分子式 供应商 用于合成
(I) 69594 (S)-1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carbothioic S-acid C10H17NO3S 详情 详情
(II) 33550 2-methylacrylic acid 79-41-4 C4H6O2 详情 详情
(III) 69595 3-(((S)-1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carbonyl)thio)-2-methylpropanoic acid C14H23NO5S 详情 详情
(IV) 69596 4-methylhexahydropyrrolo[2,1-c][1,4]thiazepine-1,5-dione C9H13NO2S 详情 详情

合成路线9

　

参考文献 中间体
【1】 Feltrin MP,Almeida WP.A synthesis of captopril through a Baylis-Hillman reaction.Synthetic Commun,2003,33:1141.
中间体序号 中间体编号 品名 CAS号 分子式 供应商 用于合成
(I) 16731 L-proline 147-85-3 C5H9NO2 详情 详情
(II) 11577 Acryloyl chloride; Acrylyl chloride;2-Propenoyl chloride 814-68-6 C3H3ClO 详情 详情
(III) 69597 (S)-1-acryloylpyrrolidine-2-carboxylic acid C8H11NO3 详情 详情
(IV) 69598 (S)-1-(2-(hydroxymethyl)acryloyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid C9H13NO4 详情 详情
(V) 69599 (S)-1-((S)-3-hydroxy-2-methylpropanoyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid C9H15NO4 详情 详情

合成路线10

　

参考文献 中间体
【1】 刘仁涌，陈玉彬。卡托普利制备的新方法。沈阳药科大学学报，1996,16:134.
中间体序号 中间体编号 品名 CAS号 分子式 供应商 用于合成
(I) 69600 dicyclohexylamine (S)-1-((S)-3-(acetylthio)-2-methylpropanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate C11H17NO4S.C12H23N 详情 详情
(II) 69601 (2S)-1-((2S)-3-(((2S)-3-((2S)-2-carboxycyclopentyl)-2-methyl-3-oxopropyl)disulfanyl)-2-methylpropanoyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid C19H29NO6S2 详情 详情

合成路线11

　

参考文献 中间体
【1】 Locher T,Urban EM,Molinari F,et al.Method for praparaing 3-hydroxycarboxylic acids and captopril:WO,Patent 2,000,022,153,2000.
中间体序号 中间体编号 品名 CAS号 分子式 供应商 用于合成
(I) 69602 2-Methyl-1,3-propanediol;1,3-Dihydroxy-2-methylpropane;1,3-Dihydroxyisobutane;2-Methyl-1,3-propanediol;2-Methylpropan-1,3-diol;MPDiol;Methylpropanediol;b-Hydroxyisobutanol 2163-42-0 C4H10O2 详情 详情
(II) 69584 R-b-Hydroxyisobutyric acid;D-b-Hydroxyisobutyric acid;D-(-)-3-Hydroxyisobutyric acid;(R)-3-Hydroxyisobutyric acid;(R)-3-Hydroxy-2-methylpropionic acid;(R)-3-hydroxy-2-methylpropanoic acid 1910-47-0 C4H8O3 详情 详情
(III) 69603 (R)-3-hydroxy-2-methylpropanoyl chloride C4H7ClO2 详情 详情
(IV) 16731 L-proline 147-85-3 C5H9NO2 详情 详情
(V) 69583 (S)-1-((S)-3-chloro-2-methylpropanoyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid C9H14ClNO3 详情 详情

合成路线12

　

参考文献 中间体
【1】 Kinoshita K,Kanou F,Okubo T,et al.Simple process for producting high-quality captopril:WO,Patent 9,816,509,1998.
中间体序号 中间体编号 品名 CAS号 分子式 供应商 用于合成
(I) 33552 (2S)-1-[(2S)-3-(acetylsulfanyl)-2-methylpropanoyl]-2-pyrrolidinecarboxylic acid 65167-28-4 C11H17NO4S 详情 详情

合成路线13

　

参考文献 中间体
【1】 Hen AC.Process for the preparation of 1-[3-acetylthio-2(S)-methylpropanoyl]-L-proline:US,Patnet 5,387,697,1995.
【2】 Sakashita K,Sato E,Sakimase A,et al.Production of L-proline derivative:JP,Patent 05,221,966,1993.
【3】 Kobayashi Y,Tosa K,Sakimase A,et al.Process for the preparation of L-proline derivatives:EP,Patent 507,095,1992.
中间体序号 中间体编号 品名 CAS号 分子式 供应商 用于合成
(I) 16731 L-proline 147-85-3 C5H9NO2 详情 详情
(II) 28852 (2R)-3-Acetylthio-2-methylpropionyl chloride;L-3-(Acetylthio)-2-methylpropanoyl chloride ;S-[(2R)-3-chloro-2-methyl-3-oxopropyl] ethanethioate 74345-73-6 C6H9ClO2S 详情 详情
(III) 33552 (2S)-1-[(2S)-3-(acetylsulfanyl)-2-methylpropanoyl]-2-pyrrolidinecarboxylic acid 65167-28-4 C11H17NO4S 详情 详情

合成路线14

　

参考文献 中间体
【1】 Schneider G,Blasko G,Kovacs Palotai A,et al.A process for the preparation of 1-[(2S)-methyl-3-mercaptopropionyl]pyrrolidine-(2S)-carboxylic acid:DE,Patent 4,307,947,1993.
中间体序号 中间体编号 品名 CAS号 分子式 供应商 用于合成
(I) 69604 (S)-2-methyl-3-thiocyanatopropanoic acid C5H7NO2S 详情 详情
(II) 16731 L-proline 147-85-3 C5H9NO2 详情 详情
(III) 69605 (S)-1-((S)-2-methyl-3-thiocyanatopropanoyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid C10H14N2O3S 详情 详情
(IV) 69606 (S)-1-((S)-3-(carbamoylthio)-2-methylpropanoyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid C10H16N2O4S 详情 详情

合成路线15

　

参考文献 中间体
【1】 Kim DK.N-(b-mercapto-iso-butyryl)proline,derivatives and a process for their preparation:DE,Patent 3,538,747,1986.
【2】 Baik WH,Kim JH,Lee JH,et al.Process for preparaing N-acylated proline derivatives:GB,Patent 2,262,283,1993.
中间体序号 中间体编号 品名 CAS号 分子式 供应商 用于合成
(I) 69607 (S)-1-((S)-3-bromo-2-methylpropanoyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid C9H14BrNO3 详情 详情

合成路线16

　

参考文献 中间体
【1】 Fischer J,Rozsa L,Bakonyi A,et al.Process for the preparation of 1-[3-mercapto-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidine-(2S)-carboxylic acid:GB,Patent 2,066,252,1981.
中间体序号 中间体编号 品名 CAS号 分子式 供应商 用于合成
(I) 69607 (S)-1-((S)-3-bromo-2-methylpropanoyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid C9H14BrNO3 详情 详情

合成路线17

　

参考文献 中间体
【1】 Decrote E,Kovac T,Sunjic V,et al.A novel enantio-selective synthesis of N-substituted proline derivatives:BE,Patent 893,305,1982.
中间体序号 中间体编号 品名 CAS号 分子式 供应商 用于合成
(I) 69608 (S,E)-1-(3-bromo-2-methylacryloyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid C9H12BrNO3 详情 详情
(II) 69609 (S)-4-methylenehexahydropyrrolo[2,1-c][1,4]oxazepine-1,5-dione 84453-42-9 C9H11NO3 详情 详情
(III) 69610 (4S)-4-methylhexahydropyrrolo[2,1-c][1,4]oxazepine-1,5-dione C9H13NO3 详情 详情
(IV) 69611 (S)-1-((S)-3-hydroxy-2-methylpropanoyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid C9H15NO4 详情 详情
(V) 69612 (S)-1-((S)-2-methyl-3-(tosyloxy)propanoyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid C16H21NO6S 详情 详情

合成路线18

　

参考文献 中间体
【1】 Decrote E,Kovac T,Sunjic V,et al.A novel enantio-selective synthesis of N-substituted proline derivatives:BE,Patent 893,305,1982.
中间体序号 中间体编号 品名 CAS号 分子式 供应商 用于合成
(I) 16731 L-proline 147-85-3 C5H9NO2 详情 详情
(II) 69613 (E)-3-bromo-2-methylacrylic acid C4H5BrO2 详情 详情
(III) 69614 (S)-2-(((1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carbonyl)thio)methyl)acrylic acid C14H21NO5S 详情 详情
(IV) 69615 (S)-2-(((pyrrolidine-2-carbonyl)thio)methyl)acrylic acid C9H13NO3S 详情 详情
(V) 69617 (S)-4-methylenehexahydropyrrolo[2,1-c][1,4]thiazepine-1,5-dione C9H11NO2S 详情 详情
(VI) 69616 (4S,9aS)-4-methylhexahydropyrrolo[2,1-c][1,4]thiazepine-1,5-dione C9H13NO2S 详情 详情

合成路线19

It is prepared by hydrolysis with ammonia in methanol of N-(3-acetylthio-2-methylpropanoyl)-L-proline (I). Compound (I) can be obtained in three different ways: 1) The reaction of L-proline tert-butyl ester (II) with 3-acetylthio-2-methyl-propanoic acid (III) by means of dicyclohexylcarbodiimide in CH2Cl2 gives N-(3-acetylthio-2-methylpropanoyl)-L-proline tert-butyl ester (IV), which is hydrolyzed with trifluoroacetic acid in anisole. 2) By condensation of L-proline (V) with 3-acetylthio-2-methylpropanoyl chloride (VI) (prepared from the corresponding acid (III) with SOCl2) by means of NaOH in water. 3) The condensation of L-proline (V) with methacryloyl chloride (VII) by means of NaHCO3 in water yields N-methacryloyl-L-proline (VIII), which is then treated with thiolacetic acid (A) and azobisisobutyronitrile. The acid (III) is obtained by addition of thiolacetic acid (IX) to methacrylic acid (X) at 100 C.

参考文献 中间体
【1】 Cushman, D.W.; Ondetti, M.A.; Azetidine-2-carboxylic acid derivatives. BE 0851361; DD 283999; JP 58189113; JP 58189158; US 4046889; US 4154840 .
【2】 Roberts, P.J.; Castaner, J.; Captopril. Drugs Fut 1978, 3, 11, 795.
中间体序号 中间体编号 品名 CAS号 分子式 供应商 用于合成
(A) 33555 Thiolacetic acid; Thioacetic acid; ethanethioic O-acid; Ethanethioic acid 507-09-5 C2H4OS 详情 详情
(I) 33552 (2S)-1-[(2S)-3-(acetylsulfanyl)-2-methylpropanoyl]-2-pyrrolidinecarboxylic acid 65167-28-4 C11H17NO4S 详情 详情
(II) 19832 tert-butyl (2S)-2-pyrrolidinecarboxylate C9H17NO2 详情 详情
(III) 33556 3-(acetylsulfanyl)-2-methylpropionic acid C6H10O3S 详情 详情
(IV) 33551 tert-butyl (2S)-1-[(2S)-3-(acetylsulfanyl)-2-methylpropanoyl]-2-pyrrolidinecarboxylate C15H25NO4S 详情 详情
(V) 16731 L-proline 147-85-3 C5H9NO2 详情 详情
(VI) 33557 S-(3-chloro-2-methyl-3-oxopropyl) ethanethioate C6H9ClO2S 详情 详情
(VII) 33553 2-methylacryloyl chloride 920-46-7 C4H5ClO 详情 详情
(VIII) 33554 (2S)-1-methacryloyl-2-pyrrolidinecarboxylic acid C9H13NO3 详情 详情
(IX) 12893 Ethanethioic S-acid C2H4OS 详情 详情
(X) 33550 2-methylacrylic acid 79-41-4 C4H6O2 详情 详情
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