阿法骨化醇片
Common name: 阿法骨化醇片
English name: Alfacalcidol Tablets
Commodity name: 萌格旺/Bon-One
【Ingredients】
本品主要成份为阿法骨化醇：
化学名称：(5Z,7E)-9,10-开环胆甾-5,7,10(19)-三烯-1α,3β-二醇
化学结构式：
分子式：C27H44O2
分子量：400.64
【Description】 本品为白色圆形片剂。
【Indications】
1.骨质疏松症
2.改善下列疾病所致的维生素D代谢异常的各种症状(如低血钙，手足搐搦，骨痛，骨病变等)
·慢性肾功能衰竭
·甲状旁腺功能低减症
·抗维生素D佝偻病，软骨病
【Specification】 1.0μg、0.5μg、0.25μg
【Dosage and Administration】
在充分控制患者正常血钙值的基础上，调整本品的服用量。
·慢性肾衰竭、骨质疏松症：
通常，成人1日1次，口服阿法骨化醇片0.5～1.0μg。但应按年龄，症状适当增减用量。
·甲状旁腺功能低减症，其他的维生素D代谢异常所致的疾病：
通常，成人1日1次，口服阿法骨化醇片1.0～4.0μg。但应按疾病，年龄，症状，病型适当增减用量。
(小儿用量)
通常，对小儿的骨质疏松症，1日1次，口服阿法骨化醇片0.01~0.03μg/kg。其他疾病时，1日1次，口服阿法骨化醇片0.05~0.1μg/kg。但应按疾病，症状适当增减用量。
【Adverse Reactions】
(1)治疗骨质疏松症
14,808例中报告不良反应有192例(1.3%)241件。其中主要的是血尿素氮(BUN)上升(0.2%)、呕吐感(0.2%)、食欲不振(0.1%)、胃痛(0.1%)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)上升(0.09%)等。
(2)治疗慢性肾功能衰竭、甲状旁腺功能减退症、抗维生素D佝偻病、软骨病、未成熟儿的维生素D代谢异常所致的各种症状的改善
4,967例中报告不良反应有285例(5.7%)471件。其中主要的是搔痒感(2.3%)、食欲不振(1.0%)、呕吐感(0.9%)、腹泻(0.6%)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)上升(0.5%)等。
重大的不良反应
(1)急性肾功能衰竭(频度不明)：因血清钙上升偶伴有急性肾功能衰竭的出现，需定期观察血清钙值及肾功能，当发现有异常时，应采取确切的停药等措施。
(2)肝功能障碍、黄疸(频度不明)：伴AST、ALT、碱性磷酸酶(ALP)的上升等的肝功能障碍、黄疸的出现，应进行充分的观察，当发现有异常时，应采取确切的停药等措施。
其他的不良反应
在发生如下不良反应时，应采取确切的减量、停药等措施。
| 频度 种类 |
0.1～5% | 小于0.1% |
| 消化系统 | 食欲不振、恶心、呕吐感、腹泻、便秘、胃痛 | 呕吐、腹胀、胃部不适、消化不良、口腔内不适感、口渴 |
| 精神神经系统 | 头痛、头重、失眠、精神恍惚、乏力、倦怠感、头晕、麻木感、嗜睡、记忆力减退、耳鸣、老年性耳聋、背痛、肩部的肌肉僵硬、下肢的紧张感、胸痛 | |
| 循环系统 | 轻度的血压上升、心悸 | |
| 肝脏 | AST上升、ALT上升 | 乳酸脱氢酶(LDH)上升、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GTP)上升 |
| 肾脏 | BUN上升、肌酐(Cr)上升(肾功能减退) | 肾结石 |
| 皮肤 | 搔痒感 | 皮疹、发热感 |
| 眼 | 结膜充血 | |
| 骨 | 关节周围的钙化 | |
| 其他 | 嗓音嘶哑、水肿 |
【Contraindications】
无特别禁忌。
【Precautions】
1.服药注意
药剂交付时：取出本品的铝薄膜包装(PTP)进行服用指导。(由于误食PTP有尖硬部会刺伤食道粘膜后穿孔引起纵隔窦道炎等并发症的报告)
2.其他
给有高磷血症的患者服用时，要并用磷酸结合剂使血清磷值下降。
【Medication for pregnant and lactating women】
(1)在孕妇或可能怀孕的妇女使用本品要权衡利弊，只有在利大于弊的情况下才能使用。[因为妊娠期间用药的安全性尚未确立。在动物实验大量给药时，曾出现胚胎骨化延迟，对性腺的影响，受孕率下降，胎儿死亡率上升，胎儿的发育受到抑制及哺乳力下降等。]
(2)哺乳期中最好避免用药，在不得已的情况下用药时停止哺乳。[关于哺乳期间用药的安全性尚未确立。动物用药实验(大白鼠)时，哺乳向新生幼年白鼠的移行率相当于母动物用药量的1/20。]
【Medication for children】
在给小儿服用时应充分观察血钙值，尿中Ca/Cr比值等，同时慎重掌握服用量，从少量渐增，以免过量服用。[年幼大白鼠口服给药时的急性毒性强于成年大白鼠。]
【Medication for the elderly】
一般来说，因高龄者生理功能下低，要注意服用量。
【Drug Interaction】
与下列药物联合应用应注意：
| 制剂名 | 临床症状 | 机理、危险因子 |
| 含镁制剂(氧化镁、碳酸镁等) | 偶有引起高镁血症的报告 | 不明 |
| 强心制剂 (地高辛等) |
有可能出现心律不齐 | 由本品引起高钙血症时，强心制剂的作用被增强 |
| 钙制剂(乳酸钙水化物、碳酸钙等) | 有可能出现高钙血症 | 本品促进肠道对钙的吸收 |
| 维生素D及其衍生物(骨化三醇等) | 有可能出现高钙血症 | 相加作用 |
| 甲状旁腺激素(PTH)制剂(特立帕肽) | 有可能出现高钙血症 | 相加作用 |
【Drug overdose】
(1)为了预防过量给药，在本品服用期间，应定期测定血清钙值，调整服药量以免导致高钙血症。
(2)在发生高血钙时，应立即停止服用。在血清钙值恢复正常后，再开始减量服药。
【Clinical trials】
在日本国内30个医疗机构实施的一般临床试验的有效性如下：
| 有效率(%) 病名 |
有效以上 |
| 慢性肾功能衰竭等 | 70.9%(90/127) |
| 骨质疏松症 | 51.4%(95/185) |
【Pharmacological and Toxicology】
本品口服后，迅速由肠道吸收到血液中，通过肝脏微粒体的第25位羟化酶的作用，在侧链第25位被羟化，成为有活性的物质1α，25-(OH)2D3然后分布于肠道及骨等的靶组织，与受体结合促进肠道吸收钙，产生骨盐溶解及成骨等一系列的生理活性作用。
1.促进肠道钙吸收及升高血钙作用
给缺乏维生素D的大白鼠和摘除肾脏的大白鼠服用阿法骨化醇的实验结果，证实本品有促进肠道钙吸收及血钙上升的作用。
2.促进骨形成作用
(1)骨组织培养：通过孵化9日的鸡胚胎组织培养的研究结果，证明正常的骨形成中1α，25-(OH)2D3是必需的。
(2)肾切除的大白鼠：在肾部分切除而出现较多骨吸收腔和类骨层，及低钙化层明显增加的大白鼠，服用阿法骨化醇30日的实验中，见到新生骨。
(3)骨质疏松症的大白鼠模型(卵巢摘除大白鼠)：卵巢摘除长期饲养后，发现血中1α，25-(OH)2D3值降低，海绵骨小梁的钙化率减少，这些变化经阿法骨化醇0.1μg/kg/天服用6个月后，得到了改善。
(4)骨质疏松症的大白鼠模型(服用氢化可的松的大白鼠)：由于长期服用氢化可的松，造成海绵骨小粱，骨皮质厚度和骨成分的减少，这些变化经阿法骨化醇0.02μg/kg/天～0.1μg/kg/天服用12周后，得到了改善。
(5)老年性骨质疏松症(人体，电子和光学显微镜的观察)：在服用阿法骨化醇前后，作骨活检，用电子显微镜进行观察，得到活性成骨细胞，骨细胞，钙化骨小腔增加等骨组织学的改善。
(6)钙摄取量与骨吸收·骨形成作用：在缺乏维生素D大白鼠的饲料中改变其钙含量，服用阿法骨化醇的实验中，钙含量较少时呈骨吸收，而钙含量充分时呈明显成骨作用。
【Pharmacokinetics】
本品在小肠被吸收，经肝脏迅速代谢成为1α，25-(OH)2D3。健康成人14例口服阿法骨化醇4μg(1.0μg×4片)时血中1α，25-(OH)2D3浓度在4～24小时(平均11.0小时)达到峰值(平均94.6pg/ml)，48～72小时几乎恢复为服用前值。
(参考)
吸收·排泄
大白鼠口服给药0.4μg/kg时，48小时内可由尿粪排泄约72%，7天内约100%排除。
另外，大白鼠连续给药14天的实验，没有发现主要脏器有蓄积倾向。
【Storage】 遮光，密闭，室温(不超过25℃)保存
【Packing】 0.25μg×10片/盒：H20160261 0.5μg×10片/盒：H20160262 1.0μg×10片/盒：H20160263
【Validity】 24个月
【Executive standard】 JX20160011
【Approval number】 H20160262;H20160261;H20160263
【Manufacturer】 TEIJIN PHARMA LIMITED
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