盐酸表柔比星注射液
Common name: 盐酸表柔比星注射液
English name: Epirubicin Hydrochloride Injection
【Ingredients】
盐酸表柔比星
化学名称为：（8S,10S）-10-[(3’-氨基-2’,3’,6’-三脱氧-α-L-阿拉伯吡喃糖基)氧代]-6,8,11-三羟基-8-(羟乙酰基)-1-甲氧基-7,8,9,10-四氢并四苯-5,12-二酮盐酸盐
化学结构式为：
分子式：C27H29NO11•HCl
辅料：氯化钠，稀盐酸，注射用水
【Description】 本品为红色澄明溶液。
【Indications】
用于治疗白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、肺癌、软组织肉瘤、胃癌、结肠直肠癌、、卵巢癌等。
【Specification】 50ml:0.1g、5ml:10mg、25ml:50mg
【Dosage and Administration】
本品仅适用于静脉内给药。
禁止通过口服、皮下、肌内或鞘内等途径给药。
静脉给药
建议先注入生理盐水检查输液管通畅性及注射针头确实在静脉，之后再经此通畅的输液管给药。
操作过程中应谨慎，避免外渗。如果发生外渗，应立即停止给药。
输注溶液将采用09%氯化钠或5%葡萄糖溶液制备。不能使用碱性输注溶液（如碳酸氢溶液）稀释。
常规剂量
表柔比星单独给药时，成人推荐剂量为按体表面积一次60-90mg/m2应静脉注射给药。根据患者血象和骨髓功能，可间隔21天重复使用。
如果患者出现毒性体征，包括严重的中性粒细胞减少症／中性粒细胞减少性发热和血小板减少症（可能在第21日仍持续存在）可能而要进行剂量调整或推迟后续给药时间。
高剂量
高剂量单药治疗可用于治疗肺癌，应遵循以下的给药方案：小细胞肺癌〔既往未受过治疗〕：第1天120 mg/m2，3周一次。
采用高剂量治疗方案时，可通过3-5分钟静推或30分钟静脉输注。
表柔比星必须在有使用细胞毒药物经验的医生指导下使用。
表柔比星开始治疗前，患者应已从之前的细胞毒药物治疗的急性毒性反应（如口腔炎、中性粒细胞减少症、血小板减少症和全身性感染）中恢复。在治疗前必须测定各项实验室参数和心功能。
使用高剂量表柔比星治疗（例如，≥ 90mg/m2, 3-4 周重复一次）导致的不良事件通常与标准剂量 (<90mg/m2， 3-4周重复一次）治疗中所见到的类似，中性粒细胞减少症及口腔炎／黏膜炎的严重程度可能会增加采用高剂量表柔比星治疗时需要特别关注由于严重骨髓抑制导致的临床并发症。
心脏毒性
使用蒽环类药物有发生心脏毒性的风险，表现为早期（即急性）或晚期（即迟发）事件。
早期（即急性）事件
表柔比星的早期心脏毒性主要包括窦性心动过速和/或心电图(EGG)异常，如非特异性ST-T波改变。快速性心律失常．包括室性早搏和室性心动过速、心动过缓，以及房室和束支传导阻滞都有报道。这些不良事件通常对后续的迟发性心脏毒性的发生并无预示作用，很少有临床意义，而且通常无需为此停止表柔比星的治疗。
晚期（即迟发）事件
迟发性心脏毒性通常发生在表柔比星治疗过程的后期，或者发生在治疗终止后的2至3个月。但也有报道在治疗结束后数月到数年出现的迟发性事件。迟发性心肌病可表现为左心室射血分数(LVEF)降低和／或充血性心力衰竭(CHF)的症状和体征．如呼吸困难、肺水肿、肺水肿、心脏肥大、肝肿大、少尿、腹水、胸腔积液和奔马律。蒽环类药物引起的最严重的心肌病为危及生命的充血性心力衰竭，表现为累积性的剂量限制性毒性。
累积总剂量超过900mg/m2时，发生CHF的风险会迅速增加。只有在极端小心的情况下才可超过该剂量。
在使用表柔比星治疗前，需要进行心脏功能的评估，而且在整个治疗期间需要监测心脏功能，以尽可能地减少发生严重心脏功能损害的风险。在治疗期间定期监测左室射血分数（LVEF），一旦出现心脏功能损害的表现应立即停用表柔比星，可减小心脏毒性发生的风险。可以运用多通道核素血管造影术 (MUGA）或者超声心动图(ECHO）对心脏功能进行反复的量化评估（对LVEF的评估）。推荐在基线的时候进行心电图、 MUGA扫描或者ECHO检查，这尤其适合于那些具有高危风险因素的患者。应反复进行MUGA扫描或ECHO检查以评估左室射血分数。尤其是在使用高累积剂量葱环类药物时。这种评估方法在随访期间也应坚持使用。
考虑到发生心肌病的风险，表柔比星累积剂量只能在特别谨慎的情况下超过900mg/m2。
发生心脏毒性的风险因素包括活动性或非活动性心血管疾病、目前或既往接受过纵隔／心脏周围区域的放射治疗、之前用过其他蒽环类药物或者蒽二酮药物、同时使用其他抑制心肌收缩功能的药物或者具有心脏毒性的药物（例如曲妥珠单抗）（见药物相互作用），老年患者风险增加。
在接受曲妥珠单抗单药治疗，或联合蒽环类药物（如表柔比星）治疗的患者中，已有心力衰竭（纽约心脏病学会[NYHA]ll-IV）级的报道。心衰的严重程度为中度到重度，并且已有死亡报道。
目前除非在控制良好的临床试验中患者的心功能得监测，否则蒽环类药物包括表柔比星不能与曲妥珠单抗同时使用。患者在停止使用蒽环类药物之后接受曲妥珠单抗，也可能会增加发生心脏毒性的风险，但该风险低于曲妥珠单抗与葱环类药物合并使用时所产生的风险。
由于曲妥珠单抗的半衰期大约为4-5周，因此在停止曲妥珠单抗治疗后在血液循环中可以持续至 20-25周。患者在停止使用曲妥珠单抗之后接受蒽环类药物（如表柔比星），也可能会增加发生心脏毒性的风险。因此，如果可能．医师应该在停用曲妥珠单抗之后最长25周内避免使用以蒽环类药物为基础的治疗：如果在该时间之前需要使用蒽环类药物（如表柔比星），须密切监测心脏功能。
如果患者在停止使用表柔比星之后接受曲妥珠单抗治疗期间出现了症状性心力衰竭，则应予以标准药物进行对症治疗。
对接受高累积剂量表柔比星及具有风险因素的患者应进行严格的心脏功能的监测。然而．无论是否存在心脏毒性危险因素，在累积剂量较低时，仍有可能发生心脏毒性。
表柔比星和其它蒽环类或蒽二酮类药物的毒性作用可能会叠加。
乳腺癌
用于辅助治疗淋巴结阳性的早期乳腺癌患者时剂量范围为100mg/m2（第1天,单次给药）至120mg/m2(第1天和第8天分两次给药）静脉注射3-4 周一次并建议与注射用环磷酰胺和5-氟尿嘧啶和口服他莫昔芬联用。
下表所示为表柔比星单药治疗或联合化疗治疗各种肿瘤的常用剂量：
| 表柔比星剂量（mg/m2）a | 表柔比星剂量（mg/m2）a | |
| 肿瘤适应症 | 单药 | 联合治疗 |
| 晚期卵巢癌 | 60-90 | 50-100 |
| 胃癌 | 60-90 | 50 |
| 小细胞肺癌 | 120 | 120 |
通常在每个周期的第1天一次单独给药，或在第1、2和3天分次给药，可间隔21天重复使用。
联合治疗
如果表柔比星与其他纽胞毒性药物联用应相应地咸少表柔比星的药师。表柔比星的常用剂量请参见上表。
本品体外溶血试验结果表明本品具有溶血特性给 药时注意缓慢给药或缓慢点滴井严密监测血象。
特殊人群给药
肝功能不全者：
肝脏为表柔比星的主要代谢途径，肝功能不全可降低本品的清除率，引起药物总毒性的增加。
在肝功能不全患者中，就根据血清胆红素水平减少药量，
如下表所示：
| 血清胆红素水平 | 剂量减少 |
|
24-51umol/l（1.4~3mg/100ml） 或BSP滞留量9~15% |
50% |
|
＞51umol/l（＞3mg/100ml） 或BSP滞留量大于15% |
75% |
肾功能不全
由于通过肾脏系统排泄表柔比星的量有限，故轻、中度肾功能受损患者无需减少剂量，但是，对于血清肌酐＞5mg/dL的患者，可能需要进行剂量调整。
骨髓功能不全
对因以往化疗、放疗、老年或骨髓浸润而造成骨髓造血功能不良的病人，可用小剂量（即常规剂量的60-75mg/m2体表面积，高剂量的105-120mg/m2体表面积）治疗。每个疗程的总量分2-3次连续给药。
【Adverse Reactions】
表柔比星治疗期间观察到并报告了下列不良反应，发生率分类如下：频率的定义为：十分常见（≥1/10)；常见（≥1/100至<1/10)；不常见（≥1/1，000至<1/100)； 罕见（≥1/10, 000至<1/1， 000）；非常罕见（<1/10，000)；不详（无法根据可用的数据估算)。
预计超过10％的治疗患者会出现不良反应。最常见的不良反应包括：骨髓抑制、胃肠道副作用、厌食、脱发和感染。
如下表所示。
【Contraindications】
-对表柔比星活性成分过敏
-先前使用其它抗肿瘤药治疗或放疗出现了严重的骨髓抑制
-患者接受过蒽环药物如多柔比星、柔红霉素治疗，总量已经达到最大安全剂量
-心肌病、近期或既往有心脏病史（心脏缺损IV级）。
-重度粘膜炎
-严重肝功能不全
【Precautions】
血液学毒性
与其它细胞毒性药物一样表柔比星也能导致骨髓抑制。使用表柔比星前及每个周期都应进行血液学检查，包括白细胞(WBC)计数。剂量依赖性的、可 逆的白细胞减少症和/或粒细胞减少症（中性粒细胞减少症）是表柔比星主要的血液毒性并且是表柔比星最常见的急性剂量限制性毒性。白细胞减少症和中性粒细胞减少症在高剂量给药方案时通常更严重一般在用药后的10-14天达到最低点。此毒性通常为一过性，大部分患者的白细胞冲性粒细胞计数会在21天内恢复至正常范围。也可能会发生血小板减少和贫血。严重骨髓抑制的临床表现包括发热、感染脓毒血症／败血症、感染性休克、出血、 组织缺氧、甚至死亡。
继发性白血病
有报导在使用蒽环类药物包括表柔比星治疗的患者中出现了继发性白血病，可伴或不伴白血病前期症状。下列情况下出现继发性白血病更为常见：当与作用机制为破坏DNA结构的抗肿瘤药物联合使用时或与放疗联合时，或患者既往多次使用细胞毒药物时或者蒽环类药物治疗剂。增加时此类白血病的潜伏期通常为1~3年。
胃肠道
表柔比星会引起呕吐反应。口腔炎/粘膜炎通常会发生在给药后的早期。如果情况严重几天后可能会进展为粘膜溃疡。绝大多散的患者在治疗的第三周得以恢复。
肝功能
表柔比星主要通过肝胆系统清除在用药前及用药过程中需对血油总胆红素水平和AST进行评估。胆红素或AST升高的患者可能出现药物清除减慢总体毒性增加。建议这些患者减量（参见【用法用量】）。有严重肝功能损害的患者不能接受表柔比星的治疗。
肾功能
在用药前及用药过程中需对血清肌酐进行评估对于血清肌酐>5mg/dL的患者需要对剂量进行调整〔 参见【用法用量】）。
注射部位反应
小静脉注射或者反复注射同一静脉可能造成静脉硬化，按照推荐的给药流程操作可以尽可能的减少注射部位静脉炎／血栓性静脉炎的发生。
外渗
表柔比星睁脉注射时发生外渗会导致局部疼痛、严重组织损伤（发疱、严重的蜂窝组织炎〕和坏死。注射时一旦发生药液外灌的症状和体征应立即停止注射。立即使用特殊治疗（例如右丙亚胶）可避免或降低蒽环类药物外渗的不良反应。冷却用药部位并使之保持凉爽，使用透明质酸和二甲亚砜 （DMSO)可缓解疼痛。由于数周后可能会出现坏死，后续治疗期间应对患者进行严密监测。一旦发生药液外渗，应与整形外科医生会诊讨论行切除术的可能性。
其它
与其他细胞毒性药物一样使用表柔比星的患者有发生血栓性静脉炎、血性栓塞包括肺栓塞（其中有些是致命的）的报道。
肿瘤溶解综合征
使用表柔比星可能会导致高尿酸血症其原因是伴随药物诱导的肿瘤细胞的迅速崩解而产生过度的嘌呤分解代谢（肿瘤溶解综合征）。因此在初始治疗开始后需要监测血尿酸、钾、钙、磷和肌酐的情况。 水化、碱化尿液、预防性使用别嘌呤醇以预防高尿酸血症的出现从而尽可能的减少肿瘤溶解综合症的发生。
免应抑制剂效应／感染易感性增加
对于接受化疗药物包括表柔比星而导致免疫妥协的患者接种活疫苗或者减毒活疫苗可能会产生严重甚至致命的感染。正在接受表柔比星的患者应该避免接种活疫苗。可以接种死疫苗或者灭活疫苗但是对这些疫苗的免疫应答可能会降低 。
生殖系统
表柔比星可引起遗传毒性。接受表柔比星治疗的男性和女性患者都应采用适当的避孕措施对于治疗结束后想要生小孩的患者建议其在适当时接受遗传咨询。
【Medication for pregnant and lactating women】
尚没有确切的资料证实表柔比星是否引起人生育率下降或致畸作用。但是一些试验提示表柔比星可能损害胎儿。动物试验显示，与多数其它抗癌药一样，表柔比星也可能具有致畸作用和致癌作用。妊娠及哺乳期间禁用表柔比星。使用顺铂期间和至少6个月内，育龄妇女应该避孕防止怀孕和/或生育。
【Medication for children】
儿童用药尚不明确。
【Medication for the elderly】
老年用药尚不明确。
【Drug Interaction】
1.表柔比星可与其他抗肿瘤药物合用，但表柔比星用量应减低因为可能出现毒性作用。特别是骨髓、血液学和胃肠道的毒性作用。联合用药时不得在同一注射器内混合使用。
2.表柔比星不可与肝素混合注射，因为二者化学性质不配伍，在一定浓度时会发生沉淀反应。
3.表柔比星主要在肝脏代谢，伴随治疗任何能引起肝功能改变的药物将会影响表柔比星的代谢、药动、疗效和/或毒性。
4.在表柔比星给药前使用紫衫醇类药物会引起表柔比星药物原形及代谢物血药浓度升高其中代谢物既没有活性也没有毒性。当紫杉醇或多西紫杉醇类药物和表柔比星联合用药时先给表柔比星则对其药代动力学没有影响 。
5.除非患者的心功能得到严密的监测，否则蒽环类药物包括表柔比星不能与其他具有心脏毒性的药物同时使用 。
6.正在接受表柔比星的思者应该避免接种活咬苗可以接种死疫苗或者灭活疫苗但是对这些疫苗的免疫应答可能会降低。
7.在表柔比星前使用紫杉醇会增加表柔比星和其代谢物的血浆浓度但其代谢物既不具有毒性也不具有活性。在紫杉醇前使用表柔比星时紫杉醉或多西他赛同时给药不会影响表柔比星的药代动力。如果错开两种药物的用药时间则可考虑使用联合用药。表柔比星与紫杉醇静滴之间应至少间隔24小时。
8.西米替丁能增加表柔比星活性代谢产物的形成通过药代动力学相互作用也能增加表柔比星以原形的排泄。
9.奎宁可能加速表柔比星从血液向组织转移的初始分布并且可能对表柔比星的红细胞分布系数产生影响。
10.同时使用干扰素α2b可能会缩短表柔比星的终未消除半衰期并降低总清除率。
11.既往或同时使用会影响骨髓功能的药物可能会显著干扰骨髓造血功能（例如细胞生长抑制剂、磺胺类药物、氯霉素、二苯乙内酰脲、氨基比林衍生物、抗逆转录病毒药物）。
12.在接受蒽环类药物和右丙亚胺联合治疗的患者中骨髓抑制效应可能增加。
【Drug overdose】
表柔比星急性药物过量会导致严重的骨髓抑制（主要表现为白细胞减少症和血小板减少症）、胃肠道毒性反应（主要为粘膜炎）和急性心脏并发症。单次大剂量给药能在24小时内诱发急性心衰并且在10到14天内发生严重骨髓抑制。有必要进行对症处理如输血及将患者转移到无菌病房。已有延迟性心力衰竭在治疗结束数月至数年后出现的报道。因此应密切观察患者一旦出现心力衰竭征象时应予以常规治疗。
尚无已知的表柔比星过量的解毒药。如果出现药物过量，应提供支持治疗和对症治疗。表柔比星无法涌过透析清除。
【Pharmacological and Toxicology】
药理作用
表柔比星是一种蒽环类细胞毒性药物。表柔比星抗肿瘤机制尚不完全清楚。表柔比星的抗细胞增殖和细胞毒性作用可能源于多种作用机制。表柔比星的平面环嵌入碱基对之间，从而与DNA结合形成复合物进而抑制核酸(DNA和RNA和蛋白质的合成这个嵌入过度还能引发拓扑异构酶” 裂解DNA产生杀细胞作用。表柔比星还可抑制 DNA解链酶的活性阻止酶引起的DNA双链解链，干扰复制和转录。表柔比里还可通过产生细胞毒性自由基，参与氧化／还原反应。
表柔比星对多种已确定的鼠源性、人源性细胞系和人体肿瘤的原代培养物都有体外细胞毒性作用。同时它对鼠源性肿瘤和无胸腺小鼠的人瘤症异种移植物（包括乳腺癌）也有体内抗肿瘤作用。
毒理研究
遗传毒性
Ames试验结果显示无论代谢活化与否，表柔比星均可引起细菌突变；对V79中国仓鼠肺成纤维细胞迸行HGPRT试验，在未代谢活化的条件下表柔比星有致突变作用，在代谢活化的条件下没有致突变作用：在人淋巴细胞染色体曰变试验中无论代谢活化与否表柔比星都显示出诱裂变作用。小鼠骨髓染色体畸变体内试验中表柔比星也显示出诱裂变作用。
生殖毒性
在大鼠生殖力试验中，雄性大鼠连续9周每天给予表柔比星，随后与雌性大鼠交配（雌鼠从交配前2周开始每天给药持续给药至妊娠第7天）。当两种性别的大鼠给药剂且为0.3mg/kg/天(以体表面积计约为最大推荐人单次给药剂盘的0.015倍）时大鼠不孕。 0.1mg/kg／天组对大鼠交配行为或生育力无影响但会造成雄性大鼠睾丸和附睾萎缩精子生成减少。0.1mg/kg／天组还会导致胚胎死亡。0.3mg/kg/天(以体表面积计约为最大推荐人单次给药剂盘的0.015倍）胚胎发育迟缓发生率增加。兔和犬多次给予表柔比星也会致雄性动物生殖器官萎缩。小鼠和大鼠分别单次静注表柔比星20.5、 12mg/kg(以体表面积计约为最大推荐人单次给药剂量的0. 5倍），导致睾丸萎缩。表柔比星16.7mg/kg单次给药导致大鼠子宫萎缩。
致癌性
尚未进行常规的长期动物试验评价表要比星潜在的致瘤作用但雌性大鼠单次静注表柔比星 3.6mg/kg（以体表面积计约为最大推荐人用剂量的0.2倍）。给药后1年，乳腺癌（主要是纤维腺瘤）的发生率大约加倍。大鼠每3周静注表柔比星0.5mg/kg(约为最大推荐人用剂量的0.025倍，以体表面积计)，共给药10次在18个月观察期间雄性大鼠皮下纤维瘤的发生率增高。另外，出生大鼠在出生后第1天或第10天连续4天皮下注射表柔比星 0.75或1 .0mg/kq/天（以人体表面积计，约为最大推荐人用剂量的0.15倍），共给药8次，在24月的观察期内肿瘤发生率高干对照组。
【Pharmacokinetics】
在肝功能和肾功能正常的患者中，表柔比星 60-150mg/m2静脉注射后的血浆浓度呈三指数下降迅速分布消除级缓慢，平均半衰期为大约40小 时。在60-120mg/m2的剂量范围内，表柔比星呈线性药代动力学150mg/ m2剂量线性的临界值。
已鉴定出的表柔比星的主要代谢产物为表柔比星醇（13-OH表柔比星）以及表柔比星和表柔比星醇与葡萄糖醛酸的结合物。与多柔比星不同，表柔比星可以发生4’-O-葡萄糖醛酸化，这可能是表柔比星的清除速度更快且毒性更低的原因。主要代谢产物 13-OH衍生物（表柔比星醇）的血浆浓度始终较低几乎与原形药的血浆浓度相似。
表柔比星主要通过肝脏消除，高血桨清除率 (0.09L/min)表明清除缓慢可能是广泛分布于各组织分布所致。给药后48小时尿液清除．大约占给药剂量的9-10%。
表柔比星主要通过胆汁排泄，给药后72小时，大约 40％的给药剂量可从胆汁中回收。表柔比星不能透过血脑屏障。
对有肝转移和肝功能受损的患者该药在血桨中的浓度维持时间较长故应适当减小剂量。肾功能正常与否对本品的药代动力学特性影响不大。
【Storage】 避光，冰箱温度（2-8℃）下贮存。置于外包装盒内。仅供单次使用，弃去任何剩余量。只使用清澈的溶液。使用前预热到室温。 注射液冷藏时会形成胶体物质。在受控的室温（15-25℃）下平衡2小时（最多4小时）以后，胶体物质会变为略粘稠至可流动的溶液。
【Packing】 0mg/5ml/瓶，1瓶/盒，玻璃小瓶。
【Validity】 24个月
【Executive standard】 进口药品注册标准JX20060150
【Approval number】 H20120389;H20120390;H20120391
【Manufacturer】 Ebewe Pharma Ges.m.b.H.Nfg.KG
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