门冬胰岛素50注射液
Common name: 门冬胰岛素50注射液
English name: Insulin Aspart 50 Injection
Commodity name: 诺和锐50特充
【Ingredients】
1ml混悬液含100单位(100U)的可溶性门冬胰岛素和精蛋白门冬胰岛素(相当于3.5mg)，比例为50：50。其活性成份为门冬胰岛素(通过基因重组技术，利用酵母生产的)。
本品以间甲酚和苯酚作为抑菌剂，每100ml本品中加入间甲酚0.172g和苯酚0.15g。
其他成份：甘油、锌(氯化物)、二水合磷酸氢二钠、氯化钠、硫酸鱼精蛋白、盐酸(pH值调节剂)或氢氧化钠(pH值调节剂)和注射用水。
一支预先装有笔芯的注射笔内装3ml相当于300单位(300U)。
【Description】 本品为白色混悬液，振荡后应能均匀分散，无聚集和结块。在显微镜下观察，晶体呈棒状，且绝大多数晶体长度应为1～20μm，宽度不得过3μm。
【Indications】
用于治疗糖尿病。
【Specification】 3ml:300单位(特充)
【Dosage and Administration】
用量
本品为胰岛素类似物，双时相门冬胰岛素混悬液。混悬液含速效门冬胰岛素和中效门冬胰岛素(比例为50:50)。
本品的用量因人而异，应由医生根据患者的病情而定。为了达到理想血糖控制，建议进行血糖监测和胰岛素剂量调整。
成人胰岛素需求量通常为每天每公斤体重0.5～1.0单位，可全部或部分来自本品。对有胰岛素抵抗的患者(如：肥胖原因)，其每日需要量可能更高；对仍有残余内源性胰岛素分泌的患者，其每日需要量可以更少。
对于2型糖尿病患者，当单独使用二甲双胍不足以控制血糖时，可与二甲双胍联合使用。
如果患者增加体力活动、饮食习惯发生改变、或伴发其他疾病时，用药剂量可能也要进行调整。
特殊人群
类似所有的胰岛素，对于老年患者以及有肝肾功能损伤的患者，应加强血糖监测，并根据个体情况调整用药剂量。
肾功能或肝功能损害时，通常患者对胰岛素的需要量会减少。
如何转换为本品治疗
当从其他胰岛素制剂改用本品时，可能需要调整剂量和给药时间。所有的胰岛素一样，在转换过程中以及随后的几周内，需要对血糖水平进行密切监测。(见【注意事项】)
用法
本品仅可用于皮下注射，绝不可用于静脉给药。也不可用于肌肉注射。本品也不可用于胰岛素泵。
本品经皮下注射，部位可选择大腿或腹壁。如可行，也可选择臀部或三角肌区域。注射点应在同一注射区域内轮换,以降低脂肪代谢障碍风险。与所有类型的胰岛素一样，剂量、注射部位、血流、温度及运动量均会影响其作用时间。
本品快速起效并很快达到峰值，一般紧邻餐前注射。必要时，也可在餐后立即注射。
处置和其他处理中的特殊注意事项
针头和本品仅供一人专用。本品不可重新灌装使用。重新混匀后的药液必须呈均匀的白色雾状，否则不可使用。
应向患者强调本品在使用前应立刻重新混匀的重要性。
不得使用冷冻过的本品。
建议患者每次注射后丢弃针头。
本品使用注意事项
本品不可重新灌装使用。
患者使用指导
不得使用本品的情况
▶如您对门冬胰岛素或本品中所含任何其他成份过敏。
▶如您可疑发生低血糖(见低血糖)。
▶本品不可用于胰岛素泵。
▶如果本品坠落、损坏或挤压。
▶如果本品贮藏不当或被冷冻。
▶如果本品经混匀操作后不呈均匀的白色雾状。
▶如果混匀操作后本品出现块状物，或有呈霜冻状的白色固体颗粒粘在本品底部或瓶壁上。
使用本品前
▶检查标签并确定其中装有正确类型的胰岛素。
▶为了防止污染，每次注射都应使用新的针头。
▶针头和本品仅供一人专用。
本品用于皮下注射。本品绝不能直接静脉或者肌肉注射。
每次注射要在所用的特定注射区域更换注射位点，以降低发生硬结或皮肤损伤风险。最佳注射部位为：腰的前部(腹壁)、臀部、大腿前侧或上臂。腹壁给药起效更快。您需要保持定期测量血糖。
如何使用本品
请仔细阅读并遵守本说明书所附操作指南。
【Adverse Reactions】
据国外文献报道。
a.安全性总结
患者使用本品时发生的不良反应主要与胰岛素药理学作用有关。
低血糖是本品治疗中最常见的不良反应。低血糖发生的频率随患者的人群，用法用量以及血糖控制水平的不同而变化，列举的不良反应见本节c。
胰岛素治疗初期，可能发生屈光不正、水肿和注射部位异常(注射部位疼痛、发红、荨麻疹、炎症、青紫、肿胀和瘙痒)。这些反应通常为一过性。快速改善血糖水平控制可能发生急性痛性神经病变，这种症状通常是可逆的。但是因强化胰岛素治疗而突然改善血糖水平控制可能发生暂时性的糖尿病视网膜病变恶化。长期血糖控制良好可降低患糖尿病视网膜病变的风险。
b.不良反应列表
根据临床试验资料、按照MedDRA系统器官分类的不良反应如下所列。不良反应发生的频率定义如下：十分常见(≥1/10)；常见(≥1/100，＜1/10)；偶见(≥1/1,000，＜1/100)；罕见(≥1/10,000，＜1/1,000)；十分罕见(＜1/10,000)以及未知(无法根据现有数据估计发生频率)。
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免疫系统异常 |
偶见－荨麻疹、皮疹、斑疹 |
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十分罕见－过敏反应* |
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代谢与营养异常 |
十分常见－低血糖* |
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神经系统异常 |
罕见－周围神经系统病变(痛性神经病变) |
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视觉异常 |
偶见－屈光不正 |
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偶见－糖尿病视网膜病变 |
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皮肤和皮下组织异常 |
偶见－脂肪代谢障碍* |
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全身不适和注射部位异常 |
偶见－注射部位异常 |
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偶见－水肿 |
*见本节c
c.选择性不良反应描述
过敏反应
全身性过敏反应(症状可能包括全身性皮疹、瘙痒、出汗、胃肠道不适、血管神经性水肿、呼吸困难、心悸和血压下降)十分罕见，但有可能危及生命。
低血糖
低血糖是本品治疗中最常见的不良反应。如果胰岛素使用剂量远高于需要量，就可能发生低血糖。
严重的低血糖可能导致意识丧失和/或惊厥以及暂时性或永久性脑损伤甚至死亡。低血糖症状通常为突然发生。可能包括出冷汗、皮肤湿冷、疲劳、紧张或颤抖、焦虑、异常疲倦或虚弱、神志不清、注意力集中困难、嗜睡、过度饥饿、视力改变、头痛、恶心和心悸。
临床试验表明，低血糖发生的频率随患者的人群和用法用量及血糖控制水平的不同而变化。在临床试验期间，门冬胰岛素与人胰岛素相比，低血糖的总体发生率没有差异。
脂肪代谢障碍
脂肪代谢障碍(包括脂肪增生，脂肪萎缩)。注射部位可能会发生脂肪代谢障碍。在特定注射区域内持续轮换注射点以降低这些反应发生的风险。
【Contraindications】
●对门冬胰岛素或本品中所含任何其他成份过敏。
●低血糖发作时。
【Precautions】
特殊警告与使用注意事项
在到另一时区旅行之前，患者应征询医师建议，因为这可能意味着患者需要在不同时间使用胰岛素和进餐。
本品的注射时间应与进餐时间紧密相连。本品起效迅速，所以必须同时考虑患者的合并症及合并用药是否延迟食物的吸收。
伴有其他疾病，特别是感染和发热的情况，通常患者的胰岛素需要量会增加。伴发肾脏、肝脏疾病及影响肾上腺、垂体或甲状腺的疾病，可能需要改变胰岛素剂量。患者换用不同类型的胰岛素制剂时，与先前使用的胰岛素相比，低血糖的早期先兆症状可能会有所改变或不太显著。
由其他胰岛素转为本品治疗:患者改用不同类型或品牌的胰岛素制剂的过程，必须在严密的医疗监控下进行。以下方面的变化均可能导致剂量改变：胰岛素规格、品牌(生产厂)、类型、种类(人胰岛素或胰岛素类似物)和/或生产工艺。患者从其他胰岛素转用本品后，可能需要调整每日注射次数或改变原来的剂量。如果需要调整剂量，则可以在首次给药时，或者在开始治疗的几周或几个月内进行调整。
高血糖
本品注射剂量不足或治疗中断时，特别是在1型糖尿病患者中，可能导致高血糖和糖尿病酮症酸中毒，通常，高血糖的最初症状是在数小时或数日内逐渐发生的，包括口渴、尿频、恶心、呕吐、嗜睡、皮肤潮红、干燥、口干、食欲减退以及呼气有丙酮味。在1型糖尿病患者中，未经治疗的高血糖事件最终会导致酮症酸中毒，这可能是致命的。
低血糖
漏餐或进行无计划的、高强度体力活动，可导致低血糖。
如果胰岛素使用剂量远高于需要量，就可能发生低血糖(见【不良反应】与【药物过量】)。
血糖控制有显著改善的患者(如接受胰岛素强化治疗的患者)，其低血糖的先兆症状可能会有所改变，应提醒患者注意。病程很长的糖尿病患者中，常见预警症状可能消失。
注射部位异常
同所有胰岛素治疗一样，使用本品可能发生注射部位异常，包括疼痛、发红、荨麻疹、炎症、瘀青、肿胀和瘙痒。在特定注射区域内持续轮换注射点可降低此类反应发生的风险。注射部位反应通常于数日至数周内自行缓解。在很少的病例中，可能因注射部位异常而需中断本品治疗。
噻唑烷二酮类药物与胰岛素联合
当噻唑烷二酮类药物与胰岛素联合应用时，曾报告有充血性心力衰竭病例发生，尤其是在有发生充血性心力衰竭危险因素的患者中。当联合使用噻唑烷二酮类药物与胰岛素类药品治疗时需考虑此种风险的可能性。如将两种药物联合应用，应观察患者是否出现充血性心力衰竭体征与症状，如体重增加和水肿。如发生任何心脏病症状加重，应停用噻唑烷二酮类药物。
胰岛素抗体
使用胰岛素可能产生胰岛素抗体。在罕见情况下，由于这些胰岛素抗体的存在，可能需要调整胰岛素剂量，以纠正高血糖或低血糖的倾向。
避免意外混淆/给药错误
患者必须按照说明，在每次注射前检查胰岛素标签以避免意外混淆本品和其他胰岛素产品。
运动员慎用。
对驾驶和机械操作能力的影响
低血糖可能会降低患者的注意力和反应能力。在这些能力异常重要的情况下(如在驾驶汽车或操作机械的过程中)，可能会存在风险。
应特别提醒患者注意避免在驾驶或机械操作时出现低血糖，尤其是低血糖先兆症状不明显或缺乏及既往经常发生低血糖的患者。在上述情况下，应首先考虑患者能否安全操作。
【Medication for pregnant and lactating women】
妊娠
NovoMix 50用于妊娠期的临床经验有限。
动物试验没有发现门冬胰岛素与人胰岛素在胚胎毒性与致畸性方面有任何差异。
一般而言，建议患有糖尿病的妊娠妇女在整个妊娠期间和计划妊娠时采用强化血糖控制的治疗方式，并监测血糖。胰岛素的需要量在妊娠早期通常减少；而在妊娠中、晚期逐渐增加。分娩后胰岛素的需要量迅速恢复到妊娠前的水平。
哺乳
不限制哺乳期妇女使用本品治疗。哺乳母亲使用胰岛素不会对婴儿产生危害。但是本品的剂量可能需要做相应的调整。
生育力
动物生殖研究未揭示任何关于胰岛素和人类胰岛素在生育力方面有任何之间的差异。
【Medication for children】
本品尚未在18岁以下的儿童和青少年中进行研究，安全性和有效性尚未确定,故不推荐上述人群使用。
【Medication for the elderly】
类似所有的胰岛素，对于老年患者，应加强血糖监测，并根据个体情况调整用药剂量。
【Drug Interaction】
与其他药物的相互作用及其他形式的相互作用
已知有多种药物会影响葡萄糖代谢。
可能会减少胰岛素需要量的药物：
口服抗糖尿病药物，单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，β-受体阻滞剂，血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，水杨酸盐，合成类固醇和磺胺类药物。
可能会增加胰岛素需要量的药物：
口服避孕药，噻嗪类利尿剂，糖皮质激素，甲状腺激素，拟交感神经药，生长激素和达那唑。β-受体阻滞剂可掩盖低血糖的症状。
奥曲肽/兰瑞肽可能会增加或减少胰岛素的需要量。
酒精可以加强或降低胰岛素的降糖作用。
配伍禁忌
缺乏本品相关的相溶性研究。本品不能与其他药物混合。
【Drug overdose】
对于胰岛素药物过量没有特别的定义。但是，当患者使用胰岛素大大超过需要剂量时会发生不同程度的低血糖：
●对于轻度低血糖可采取口服葡萄糖或含糖食物的治疗方式。所以，建议糖尿病患者随身携带含糖的食品。
●对于严重的低血糖，在患者已丧失意识的情况之下，可由受过专业训练的人员给患者肌内或皮下注射高血糖素(0.5～1.0mg)，或由医务人员给予葡萄糖静脉注射。如果患者在10～15分钟之内对高血糖素无反应，则必须立即给予葡萄糖静脉注射。患者神志恢复之后，建议口服碳水化合物以免复发。
【Pharmacological and Toxicology】
本品是一种双时相胰岛素类似物，它含有50%可溶性门冬胰岛素和50%的精蛋白门冬胰岛素。门冬胰岛素与可溶性人胰岛素相比，门冬胰岛素能迅速起效，因此可以在更接近用餐时(餐前0～10分钟)给药。精蛋白门冬胰岛素作用特点类似于人中性鱼精蛋白胰岛素(NPH)。
本品皮下注射后，将在10～20分钟内起效。作用最强时间在注射后1～4小时之间。作用持续时间可达14～24小时。
作用机制
门冬胰岛素的降血糖作用是通过其分子与肌肉和脂肪细胞上的胰岛素受体结合后，促进细胞对葡萄糖吸收利用，同时抑制肝脏葡萄糖的输出来实现的。
毒理研究
非临床资料显示，基于常规的安全药理学、重复给药毒性、遗传毒性和生殖毒性研究的结果，本品对人体没有特殊危害。
【Pharmacokinetics】
本品为人胰岛素B链第28位的脯氨酸由天门冬氨酸代替，所以本品形成六聚体的倾向比可溶性人胰岛素低。本品中50%由可溶性门冬胰岛素组成，与双时相人胰岛素中的可溶性人胰岛素相比，皮下吸收更快。另外50%结晶相是精蛋白门冬胰岛素，与人NPH胰岛素类似，具有较长的吸收作用时间。
据国外文献报道：在白种人健康受试者中，经皮下注射本品每公斤体重0.30单位，约在注射60分钟后，达到最大血清胰岛素浓度，平均为445±135pmol/l。
对于2型糖尿病患者，给予本品后，达到最大浓度的时间约为给药后95分钟。
国内临床研究：在24例中国健康受试者中，经皮下注射本品每公斤体重0.30单位，约在注射45分钟后，达到最大血清胰岛素浓度，平均为660±213pmol/l。提请医生关注在中国健康受试者中的达峰时间和峰浓度。在治疗时，医生可能需要对患者的给药方案进行必要的个体化调整。
特殊人群：目前尚未在老年、儿童及肝肾损害的患者中进行本品的药代动力学研究。
【Storage】 贮藏特别注意事项 尚未使用的本品：应冷藏于2℃～8℃的冰箱中，(勿接近冰箱的制冷元件)。不可冷冻。 有效期标注于标签和包装盒。 本品从冰箱取出后，建议放置至室温后，再进行混匀。混匀步骤参照“首次使用本品”的混匀步骤。 使用中的本品或随身携带的备用品：已经开启使用或携带备用的本品不要放于冰箱保存，可在室温下(低于30℃)存放4周。 请将本品置于外包装纸盒中避光保存。 本品贮藏过程中必须避免过热和过度光照。
【Packing】 预先装有玻璃(1型)笔芯的一次性多剂量注射笔(塑料)，一端使用橡胶活塞(溴化丁基)密封，另一端使用橡胶膜(溴化丁基/聚异戊二烯)密封。笔芯内装有玻璃珠以帮助混匀胰岛素。每支注射笔装有3ml混悬液。 1支/盒；5支/盒。
【Validity】 24个月
【Executive standard】 进口药品注册标准：JS20160055
【Approval number】 S20170007
【Manufacturer】 丹麦诺和诺德公司Novo Nordisk A/S
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