安全性特征概述

来自 ISEL、INTEREST 和 IPASS 三项Ⅲ期临床试验(包括 2462 例接受吉非替尼 250 mg 每日一次单药治疗的患者)的汇总数据集中，最常见(发生率 20% 以上)的药物不良反应(ADRs)为腹泻和皮肤反应(包括皮疹、痤疮、皮肤干燥和瘙痒)，一般见于服药后的第一个月内，通常是可逆性的。

大约 10% 的患者出现严重的药物不良反应(按照美国国立癌症研究所[NCI]通用毒性评价标准[CTC]3 或 4 级)。因 ADR 停止治疗的患者有约 3%。

接受吉非替尼治疗的 2462 例患者中，1.3% 患者发生 ILD 或类似 ILD 的药物不良反应(如，肺浸润、肺炎、急性呼吸窘迫综合症或肺纤维化)，其中，0.7% 为 3 级或更高级，3 例为致死性不良反应。

这些研究中剔除了具有间质性肺疾病、药物诱导的间质性疾病、需甾体类药物治疗的放射性肺炎或具有临床意义的活动性间质性肺疾病病史的患者。

不良事件列表

表 1 给出了临床试验中和上市后报告的安全性概况，列出了相关不良反应发生频率的分类，这些发生率是基于 III 期临床试验 ISEL、INTEREST 和 IPASS 的汇总数据集中报告的相应不良事件的发生率。

频率的分类没有考虑对照组报告的不良事件发生率，也未考虑研究者判断的与试验药物相关性。与实验室检查异常相关的不良反应的发生率，是基于相关的化验指标与基线相比变化程度达到或超过 2 个 CTC 级别的患者。

各身体系统发生的不良反应按发生频率以降序排列。不良反应发生频率定义为：十分常见：>10％；常见：>1% 且<10%；偶见：>0.1% 且<1%；罕见：>0.01% 且<0.1%；十分罕见：<0.01%。

表 1：按照系统/器官和发生率列出不良反应

间质性肺病

一项双盲的 III 期临床研究中(ISEL)，比较本品加最佳支持治疗(BSC)与安慰剂加 BSC 用于在既往接受过一个或两个化疗方案，且对最近的治疗无效或不耐受的局部晚期 NSCLC 患者(1692 例患者)，间质性肺病型事件的发生率在总体人群中相似，两治疗组均为约 1％。

绝大多数报道的间质性肺病型事件均来自亚裔人群，接受本品或安慰剂治疗的亚裔人群患者中，间质性肺病的发生率相似，分别为约 3％和 4％。一例间质性肺病型事件导致死亡，为接受安慰剂治疗的患者。

在日本的上市后药物监测研究中(3350 名患者)，报道的接受本品治疗的患者间质性肺病型事件的发生率为 5.8％。

一项在日本的非小细胞肺癌患者中进行的流行病学病例对照研究中，12 周随访时间内间质性肺病的累积发生率的原始数据(未根据患者特征的不均衡而调整)，接受本品的患者为 4.0％，接受化疗的患者为 2.1％；与接受化疗相比，接受本品治疗发生间质性肺病的校正比值比为 3.2(95％的可信区间为 1.9-5.4)。

相对于化疗而言，使用本品发生间质性肺病的风险升高，这主要见于治疗的前四周(校正比值比为 3.8,95％的可信区间为 1.9-7.7)，此后的相对风险较低(校正比值比为 2.5,95％的可信区间为 1.1-5.8)。

在一项比较本品与卡铂/紫杉醇二联化疗用于一线治疗选择性的晚期 NSCLC 亚洲患者(1217 例)的 III 期开放临床试验中(IPASS)，ILD 型事件的发生率在吉非替尼治疗组为 2.6%，卡铂/紫杉醇治疗组为 1.4%。

在该项临床研究的中国患者中，吉非替尼治疗组发生 1 例 ILD 型事件，为 0.5%，卡铂/紫杉醇治疗组发生 4 例，为 2.2%。

当考虑本品用于晚期或转移性 NSCLC 患者的治疗时，应对所有患者的肿瘤组织进行 EGFR 突变检测。确定具有 EGFR 基因敏感突变的患者推荐本品治疗。如果肿瘤标本不可评估，则可使用从血液(血浆)标本中获得的循环肿瘤 DNA(ctDNA)。

只能使用经论证可用于测定肿瘤或 ctDNA 的 EGFR 突变状态的检测方法，检测方法须稳定、可靠并且灵敏，以避免出现假阴性或假阳性的测定结果。

间质性肺病

观察到接受本品治疗的患者发生间质性肺病，可急性发作，有死亡病例报告(见【不良反应】)。如果患者呼吸道症状恶化，如呼吸困难，咳嗽，发热，应中断本品治疗，立即进行检查。当证实有间质性肺病时，应停止使用本品，并对患者进行相应的治疗。

一项在日本进行的流行病学病例对照研究中，对接受本品或化疗的 3159 名非小细胞肺癌患者进行为期 12 周的随访，确定了以下出现间质性肺病的高风险因素(不考虑患者接受的本品还是化疗)：吸烟，较差的体力状态(PS ≥ 2)，在 CT 扫描上正常肺组织覆盖范围 ≤ 50%，距非小细胞肺癌诊断时间较短(<6 个月)，原有间质性肺炎，年龄较大( ≥ 55 岁)，伴有心脏疾病。两治疗组中发展为 ILD 的患者，如具有以下危险因素则死亡率增加：吸烟、在 CT 扫描上正常肺组织减少 ≤ 50%、原有间质性肺炎、年龄较大( ≥ 65 岁)，病灶与胸膜粘连( ≥ 50%)。

肝毒性

已观察到肝功能检查异常(包括丙氨酸氨基转移酶升高，天门冬氨酸氨基转移酶升高，胆红素升高)(见【不良反应】),偶见有表现为肝炎。已有肝衰竭的个例报告，其中某些是致死性病例。因此，建议定期检查肝功能。肝转氨酶轻中度升高的患者应慎用本品。如果肝转氨酶升高加重，应考虑停药。

严重持续的腹泻

当患者出现重度或持续性腹泻、恶心、呕吐或厌食症状时，应告诫其即刻就医，因为这些症状均可能间接引起脱水。这些症状应按临床指证进行处理。

消化道穿孔

服用本品治疗的患者中已有消化道穿孔的报道，涉及的大多数患者本身包含其他已知的风险因素(如，同时服用类固醇药物、非甾体类抗炎药；消化道基础疾病、溃疡、年龄、吸烟史、穿孔部位的肠道转移肿瘤)。

眼部症状

出现任何提示角膜炎的症状或体征(如急性或加重的：眼部炎症、流泪、光敏感、视力模糊、眼部疼痛和/或眼部发红)的患者应立即转诊至眼科专科医生处。

如确诊为溃疡性角膜炎，则应中断本品治疗；如果症状无缓解，或症状在再次服用吉非替尼时复发，则应考虑永久性终止本品治疗。

大疱性和脱皮性皮肤病

服用本品治疗的患者有报告发生大疱性病症，包括中毒性表皮坏死松懈症、Stevens-Johnson 综合症和多形性红斑。接受吉非替尼治疗的 2462 例患者中，2(0.08%)例患者报告多形性红斑和大疱性皮炎。如果患者出现重度大疱性、发疱或脱皮病症，应中断或中止吉非替尼治疗。

其它

在本品的临床试验中有脑血管事件的报告，但与本品的关系未确定。

在一项对儿科患者进行本品和放疗治疗的 I/II 期临床研究中，45 名入选患者(这些患者为新诊断出脑干神经胶质瘤或未完全切除的幕上恶性神经胶质瘤)中，发生 4 例(1 例死亡)中枢神经系统出血。

在一项单用本品治疗的临床研究中，一位患有室管膜瘤的儿童也出现了中枢神经系统出血。没有证据证明接受本品治疗的成年 NSCLC 患者的脑出血风险增高。

对驾驶及操纵机器能力的影响

在本品治疗期间，可出现虚弱的症状，出现这些症状的患者在驾驶或操纵机器时应给予提醒。

对人肝微粒体进行的体外试验证实，吉非替尼主要通过肝细胞色素 P-450 系统的 CYP3A4 代谢。所以吉非替尼可能会与诱导，抑制或为同一肝药酶代谢的药物发生相互作用。动物研究表明吉非替尼很少有酶诱导作用，体外研究显示吉非替尼可有限地抑制 CYP2D6。

以下列出了与吉非替尼产生或可能产生有临床意义的药物相互作用的药物或药物类别：

影响吉非替尼的药物

已证明的相互作用

抑制 CYP3A4 的药物

在健康志愿者中将吉非替尼与伊曲康唑(一种 CYP3A4 抑制剂)合用,吉非替尼的平均 AUC 升高 80%。由于药物不良反应与剂量及暴露量相关，该升高可能有临床意义。虽然未进行与其他 CYP3A4 抑制剂相互作用的研究，但这一类药物如酮康唑，克霉唑，Ritonovir 同样可能抑制吉非替尼的代谢。

升高胃 pH 值的药物

在一项健康志愿者中进行临床研究，表明与剂量达到能明显持续升高胃 pH 至 ≥ 5 的雷尼替丁合用，可使吉非替尼的平均 AUC 降低 47%，这可能降低吉非替尼疗效。

利福平

在健康志愿者中将吉非替尼与利福平(已知的强 CYP3A4 诱导剂)同时给药,吉非替尼的平均 AUC 比单服时降低 83%。

理论上可能有相互作用的药物

其他 CYP3A4 诱导剂

诱导 CYP3A4 活性的物质可增加吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度。因此，与 CYP3A4 诱导剂(如苯妥因、卡马西平、巴比妥类或圣约翰草)合用可降低疗效。

吉非替尼对其他药物的作用

已证明的相互作用

通过 CYP2D6 代谢的药物

在一项临床试验中，吉非替尼与美托洛尔(一种 CYP2D6 酶底物)合用，使美托洛尔的暴露量升高 35%，这被认为不具有临床相关性。吉非替尼与其他由 CYP2D6 代谢的药物同服，可能会升高后者的血药浓度。

理论上可能有相互作用的药物

华法林

虽然迄今尚未进行正规的药物相互作用研究，在一些服用华法林的患者中报告了 INR 增高和/或出血事件。服用华法林的患者应定期监测其凝血酶原时间或 INR 的改变(见【注意事项】)。

长春瑞滨

在 II 期临床研究中，将本品与长春瑞滨同时服用，显示本品可能会加剧长春瑞滨引起的中性白细胞减少作用。

表皮生长因子受体(EGFR)在正常细胞和肿瘤细胞均有表达，在细胞的生长分化过程中起重要的作用。非小细胞肺癌细胞中的 EGFR 突变(外显子 19 缺失和外显子 21L858R 突变)可促进肿瘤细胞生长，抑制细胞凋亡，增加血管生成因子的产生，以及促进肿瘤转移。

吉非替尼是野生型和某些突变型 EGFR 的可逆性抑制剂，可抑制 EGFR 受体酪氨酸的自体磷酸化，从而进一步抑制下游信号传导，阻止 EGFR 依赖的细胞增殖。

吉非替尼对突变型 EGFR(外显子 19 缺失和外显子 21L858R 突变)的亲和力大于对野生型 EGFR 的亲和力。吉非替尼在临床相关浓度下也可抑制 IGF 和 PDGF 介导的信号传导；尚不明确吉非替尼对其他酪氨酸激酶的抑制作用。

大多数敏感性 EGFR 激酶突变的非小细胞肺癌最终会对吉非替尼治疗产生耐药性。耐药机制可能包括：EGFRT790M 突变，旁路信号传导(例如 HER2 和 MET 基因扩增和 PIK3CA 突变)。在约 60％的病例中，耐药性与 T790M 突变相关。也有 5-10％的病例报告表型转换为小细胞肺癌。